Cytokinetics kondigt bijkomende resultaten aan van de BENEFIT-ALS

29-04-2014

Thomson Reuters ONE via COMTEX)-

Eerste klinische studie bij patiënten met ALS die een aanzienlijke vermindering in de daling van de langzame vitale capaciteit toont.

Bijwerkingen met Tirasemtiv kunnen de primaire resultaten van de werkzaamheid hebben verstoord en vereisen extra analyses om de potentiële verdere ontwikkeling te staven

SOUTH SAN FRANCISCO, CA, 29 April 2014 - Cytokinetics, CYTK, heeft vandaag bijkomende resultaten aangekondigd van de BENEFIT-ALS (blinde evaluatie van neuromusculaire effecten en functionele verbetering met Tirasemtiv in ALS), die vandaag tijdens de 66ste jaarlijkse vergadering van de Amerikaanse Academie van Neurologie in het Pennsylvania Convention Center in Philadelphia door Jeremy M. Shefner, M.D., Ph.D., Professor en Voorzitter van de afdeling Neurologie van de Upstate medische universiteit, State University of New York en de hoofdonderzoeker van BENEFIT-ALS zullen worden gepresenteerd.

In BENEFIT-ALS, werden 711 patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) ingesloten in de open-label fase; vervolgens werden 605 patiënten gerandomiseerd volgens een 1:1 schema en dubbel-blind behandeld met Tirasemtiv of placebo gedurende 12 weken. Zoals eerder aangekondigd, heeft BENEFIT-ALS het eindpunt van de primaire werkzaamheid, zijnde de gemiddelde verandering vanaf de basislijn in de herziene ALS functionele rating schaal (ALSFRS-R) niet bereikt. Secundaire eindpunten waren respiratoire prestaties en andere metingen van de skeletspierfunctie en de vermoeidbaarheid.

De behandeling met Tirasemtiv resulteerde in een statistisch significant en potentieel klinisch betekenisvolle vermindering in de daling van de Slow Vital Capacity (SVC, een maat voor de sterkte van de skeletspieren verantwoordelijk voor ademhaling) waarvan in voorafgaande proeven van patiënten met ALS is aangetoond dat het een belangrijke voorspeller is van de progressie van de ziekte en de overleving. Dit vooraf gedefinieerde secundair werkzaamheids eindpunt daalde minder op Tirasemtiv dan op placebo op elk tijdstip van de beoordeling. 

 

Slow Vital Capacity Placebo
(n = 210)
Tirasemtiv
(n = 178)
All
(N = 388)
  Baseline
  (% Predicted, mean ± SD)
89.7 (17.2) 85.7 (19.3) 87.8 (18.3)
  Time Point Changes from Baseline
(Least Square Mean ± Standard Error)
p-value
  Week 4 -3.89 (0.62) -0.99 (0.68) 0.001
  Week 8 -5.81 (0.68) -2.85 (0.77) 0.004
  Week 12 -8.66 (0.80) -3.12 (0.90) <0.0001
  Slope of decline
(Percentage Points per day)
 
  Week 0 to Week 12 -0.0905 -0.0394 0.0006

 

De analyses van de andere, vooraf bepaalde, secundaire werkzaamheids eindpunten in BENEFIT-ALS hebben gemengde resultaten opgeleverd. De spierkracht Mega-Score, een maat van kracht die gegevens uit verschillende spiergroepen in elke patiënt combineert, daalde langzamer onder Tirasemtiv dan op placebo (p = 0.016 voor het verschil in helling van de daling); echter, er waren geen verschillen op een bepaald tijdstip die statistische significantie bereikten. Het tempo van de daling van de Sniff Nasal Inspiratory Pressure (SNIP) was niet statistisch significant verschillend (p = 0.21); de SNIP daalde echter meer op Tirasemtiv dan met placebo op een statistisch significante manier op 4 en 12 weken (p-waarden 4, 8 en 12 weken waren 0,012, 0.066, 0.050, respectievelijk). Geen verschillen in maximale vrijwillige ventilatie en Grip handvermoeidheid werden waargenomen op Tirasemtiv versus placebo.

"Ik ben blij de resultaten van de BENEFIT-ALS aan de American Academy of Neurology te presenteren," verklaarde Dr. Shefner. "Hoewel deze klinische studie het eindpunt van de primaire werkzaamheid niet haalde, is het de eerste klinische studie bij patiënten met ALS die een positief en potentieel klinisch zinvol effect op de Slow Vital Capacity toont, een belangrijke maat van progressie van de ziekte en voorspeller van overleving. Bovendien leek de spierkracht langzamer te dalen op Tirasemtiv dan op placebo. De resultaten van de BENEFIT-ALS ondersteunen verder onderzoek naar de rol die Tirasemtiv kan spelen bij de behandeling van patiënten met ALS."

Ernstige ongewenste bijwerkingen (SAE) traden tijdens de dubbel-blinde behandeling vaker op met Tirasemtiv dan met placebo (9.0% vs. 5,4%). Het meest voorkomende SAE was respiratoir falen dat zich heeft voorgedaan in 1 patiënt op Tirasemtiv en 3 patiënten op placebo, terwijl verwardheid en delirium in 2 patiënten op Tirasemtiv en geen patiënten op placebo opgetreden zijn. Meer patiënten op Tirasemtiv trokken zich terug uit de proef na randomisatie dan op placebo (99 vs. 33 patiënten, respectievelijk). Ongewenste bijwerkingen traden vaker op met Tirasemtiv dan op placebo (> 10% verschil) zoals duizeligheid (50,8% versus 19,7%), vermoeidheid (33,2% vs. 14,2%) en misselijkheid (21,9% versus 7,8%).

Patiënten op Tirasemtiv verloren meer gewicht dan patiënten op placebo (vanaf de basislijn tot week 12:-1.70 kg vs.-0.79 kg) (vanaf basislijn tot week 12:p = 0.006). Het gewichtsverlies was significant groter bij patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen (bijvoorbeeld misselijkheid en verminderde eetlust) die zich vaker vertoonden onder Tirasemtiv dan onder placebo (43,5% versus 25,8%). Het gewichtsverlies op Tirasemtiv leek een negatief effect te hebben op het effect van Tirasemtiv op de ALSFRS-R in vergelijking met placebo (p-waarde voor gewichtsverandering-door-behandeling interactie = 0.052). De ALSFRS-R daalde minder onder Tirasemtiv dan op placebo bij deze patiënten die behandeld werden met Tirasemtiv en die minder gewicht verloren.

"Namens Cytokinetics, wil ik uitgebreid onze dankbaarheid betuigen aan de patiënten en onderzoekers die aan de BENEFIT-ALS hebben deelgenomen. We zijn blij dat BENEFIT-ALS het eerste bewijs levert dat snelle skeletspier troponine activering met Tirasemtiv de progressie van skeletale spierzwakte bij patiënten met ALS kan vertragen," zei Andrew A. Wolff, M.D., F.A.C.C., Cytokinetics' Chief Medical Officer en Senior Vice President van klinisch onderzoek en ontwikkeling. "Ongewenste bijwerkingen met Tirasemtiv in de BENEFIT-ALS kunnen bepaalde resultaten van de studie hebben verstoord. "Wij diepen de analyse van de resultaten van de BENEFIT-ALS verder uit om uit te klaren hoe de mogelijke verdere ontwikkeling van Tirasemtiv aan te pakken."

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: MarketWatch

Spier-stimulerende therapie mislukt in fase 2 studie in ALS


26 Apr-2014

De experimentele spier-stimulerende medicatie Tirasemtiv is er niet in geslaagd om de symptomen van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) te verbeteren in een fase 2 klinische studie, volgens de top-line gegevens. Op 25 april werden de teleurstellende resultaten aangekondigd door de ontwikkelaar, het in South San Francisco gevestigde Cytokinetics, dit na tekens van verbetering waargenomen in eerdere studies (Zie Shefner et al., 2013). 

ALS leidt tot de degeneratie van motorische neuronen, die signalen van de hersenen naar skelet spiervezels sturen. Onderzoekers hadden gehoopt dat de medicatie, die voorrang kreeg als weesgeneesmiddel door zowel de Amerikaanse Food en Drug Administration als zijn E.U. tegenhanger, het Europees Geneesmiddelenbureau, zou helpen om het meeste te halen uit de weinige motorische neuronen die bij ALS-patiënten overblijven. Tirasemtiv wordt geacht te werken door het verhogen van de gevoeligheid van de skeletspieren voor input van motorische neuronen (Zie Russell et al., 2012). De kleine molecule verhoogt de bindende affiniteit van de skeletspieren voor het eiwit troponine aan calcium. In zijn calcium-gebonden vorm bindt troponine met myosine, die op haar beurt spiercontractie triggert.

De fase 2 studie heette BENEFIT-ALS (blinde evaluatie van neuromusculaire effecten en functionele verbetering met Tirasemtiv in ALS). Het was een grote studie naar de normen van ALS-studies, met 711 ALS-patiënten ingesloten in 73 centra in acht landen. Patiënten die een 125mg dosis tolereerden gedurende één week werden gerandomiseerd voor placebo of tweemaal daags orale doses van Tirasemtiv met stijgende dosering van 125mg tot 250mg gedurende 12 weken. Op dat tijdspunt, evenals een maand na de laatste dosis, deden mensen die de medicatie slikten het niet beter dan degenen die placebo namen, op de ALS functionele rating schaal. De ALSFR-R beoordeelt het uitvoeren van elementaire functies en activiteiten zoals spreken, slikken, schrijven, en werken met gereedschap. Secundaire metingen van ademhalingsfunctie en skeletspierfunctie produceerden gemengde resultaten, volgens het top-line rapport. Onderzoekers van Cytokinetics plannen gedetailleerde resultaten van de studie te presenteren tijdens de meeting van de Amerikaanse Academie van Neurologie op 29 April in Philadelphia.

Het bedrijf doet de deur nog niet dicht voor Tirasemtiv, maar is van plan de weg vooruit nader te onderzoeken aan de hand van de studie gegevens, zei Cytokinetics’ CEO, Robert Blum, in een persbericht. Het nieuws van de recente mislukking van de medicatie, veroorzaakte een val in de aandelenkoersen van het bedrijf met meer dan 60 procent.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: The Alzforum

Share