Nieuw ALS-gen ontdekt dankzij innovatieve strategie

23-10-2014

Dankzij een innovatieve exome sequencing strategie, heeft een team van internationale wetenschappers onder leiding van John Landers, PhD, van de medische faculteit van de Universiteit van Massachusetts het TUBA4A gen, dat codeert voor het eiwit tubuline Alpha 4A, geassocieerd met familiale Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een fatale neurologische aandoening. Details van de studie werden vandaag gepubliceerd in Neuron.

 

Vertalingen: ALS Liga: Anne

Bron: Medical Xpress

 

Nieuw aan ALS-gelinkt gen ontdekt door het gebruik van een innovatieve strategie

Een team van international wetenschappers onder leiding van John Landers, PhD, aan de University of Massachusetts Medical School heeft gebruikmakend van een innovatieve 'exoom sequenceren' strategie aangetoond dat TUBA4A, het gen dat de Tubulin Alpha 4A proteïne codeert, geassocieerd is met familiale ALS, een dodelijke neurologische aandoening. Details van de studie werden op 22 oktober gepubliceerd in Neuron.

Exoom sequenceren, in contrast met volledig genoom sequenceren, steunt op het sequenceren van enkel en alleen de proteïne-coderende genen in het genoom en is een effectieve en kost-efficiënte strategie geweest voor het identificeren van ziekte-veroorzakende genetische mutaties. Exoom sequenceren kan evenwel beperkt zijn in zijn toepassing omdat alle mensen vele zeldzame genetische varianten herbergen die geen ziekte veroorzaken en niets meer zijn dan normaal genetisch achtergrond geluid. Het isoleren van ziekte-veroorzakende genetische varianten vereist DNA van meerdere mensen in een aangetaste familie om succesvol te zijn. Voor 'late-onset' ziektes zoals ALS is het vinden van genoeg patiënten die gesequenceert kunnen worden in één familie niet altijd mogelijk.

Om deze beperking te overwinnen, voerden Landers en zijn collega's een exoom-breed onderzoek uit op 363 mensen met familiale ALS, waarbij iedere persoon ook een familielid had met de aandoening. Onderzoekers voerden een analyse uit van ieder coderend gen in het genoom van deze patiënten en zochten dan voor patronen van zemdzame, beschadigende mutaties die vaker in patiënten voorkwamen dan in de algemene bevolking.
 


"Iedereen draagt zeldzame mutaties wat de identificatie van met ziekte-geassocieerde genen moeilijk maakt. Door het analyseren van het mutatie-aantal van ieder gen in onze patiënten en dat te vergelijken met de algemene bevolking waren we in staat aan te tonen dat het TUBA4A gen een verhoogd aantal mutaties had in patiënten," zei Landers, een professor neurologie aan UMMS.

Bijkomende testen door Landers en zijn collega's toonden aan dat mutaties aan het TUBA4A gen inderdaad geassocieerd is met ALS.

TUBA4A codeert voor de Tubulin Alpha 4A proteïne en kan in al het menselijk weefsel gevonden worden met de hoogste aantallen van expressie in het brein. In de zenuwcellen is TUBA4A verantwoordelijk voor het bewegen van vitale bouwstenen van het ene deel van de cel naar het andere. TUBA4A helpt specifiek het microtubule netwerk bouwen, één van de belangrijkste structurele onderdelen van de zenuwcel. Landers en zijn collega's ontdekten dat de gemuteerde TUBA4A proteïne giftig is voor de zenuwcel door het verzwakken van het volledige microtubule netwerk.

"Dit toont het belang aan van het identificeren van zelfs zeldzame mutaties die ALS zouden kunnen veroorzaken, aangezien ze zouden kunnen wijzen op gemeenschappelijke reactiepaden die veranderd zijn en leiden tot het sterven van motorische zenuwcellen," zei Landers. "TUBA4A is één van meerdere cytoskelet genen die geassocieerd zijn met ALS. Dit versterkt de gedachte dat de architectuur en de dynamiek van het cytoskelet een belangrijk rol zou kunnen spelen in het ontwikkelen van de ziekte.

ALS is een progressieve, neurodegeneratieve aandoening die de motorische zenuwcellen aantast in het centrale zenuwstelsel. Terwijl motorische zenuwcellen sterven wordt het vermogen van het brein gecompromitteerd om signalen naar de spieren van het lichaam te sturen. Dit leidt tot het verlies van vrijwillige spiercontractie, verlamming en tenslotte ademhalingsfalen. De oorzaak van de meeste ALS-gevallen is niet bekend. Ongeveer 10 procent van de gevallen zijn erfelijk. Hoewel onderzoekers van UMMS en elders verschillende genen geïdentificeerd hebben die erfelijke of familiale ALS veroorzaken, hebben bijna één-derde van deze gevallen een onbekende genetische oorzaak.

"De lopende inspanningen van de ALS-onderzoeksgemeenschap om de genomen van duizenden patiënten te sequenceren door middel van grote internationale samenwerkingen zoals deze zal een onschatbare bron zijn tot het identificeren van nieuwe ziekte-veroorzakende genen en reactiepaden die een mogelijk doel kunnen vormen van therapeutische interventies.

 

Vertaling: ALS Liga: Mattias

Bron: Medical Xpress

Share