Le rôle de l’inflammation en cas de SLA

04-09-2006

La ALSA finance des études pour clarifier le rôle de l’inflammation en cas de SLA

Bref résumé: la ALSA finance la recherche continue qui s’appuiera sur de nouvelles preuves qu’une facette de l’inflammation serait bénéfique plutôt que nuisible dans la progression de la SLA.

La ALSA finance la recherche, qui assurera le suivi de découvertes inattendues qu’un joueur dans la communication à l’intérieur des cellules nerveuses et dans la réponse des tissus à des dégâts – une molécule appelée (mon)oxyde d’azote – peut prolonger la vie de souris, qui présentent beaucoup de facettes de la SLA humaine.

Ce projet est subsidié par la ALSA pour recruter et garder des experts dans des domaines critiques, qui concernent la SLA. Le Prof. Grigory Enikolopov, chercheur aux laboratoires de Cold Spring Harbor, développera ses découvertes sur le fonctionnement du (mon)oxyde d’azote en diminuant ou en augmentant la production de cette molécule chez des souris mutantes, modèles de la SLA. A cet effet, il utilisera des combinaisons disponibles, qui agissent à la production de (mon)oxyde d’azote.

Les recherches prévues pourraient aider à résoudre une controverse importante sur le rôle du (mon)oxyde d’ azote en cas de SLA. La compréhension de ce rôle contribuerait à chercher un traitement efficace de la SLA.

Le (mon)oxyde d’azote est la base de plusieurs processus des cellules nerveuses, comme la communication de cellule à cellule, la réponse à des dégâts et l’enlèvement ordonné de cellules endommagées, aussi appelé la mort cellulaire programmée (apoptose). Le travail, accompli jusqu’à ce jour par Enikopolov et qui est subsidié par le Greater New York Chapter de la ALSA, a suivi la logique que le (mon)oxyde d’azote serait nuisible aux personnes atteintes par la SLA, une supposition qui est appuyée par des constatations dans certains, mais pas tous les laboratoires, qui travaillent avec cette molécule. Cependant, Enikopolov a découvert que l’enlèvement du (mon)oxyde d’azote de l’ensemble n’apporte pas d’aide aux souris de laboratoire, modèles de la SLA.

Des souris, qui expriment la mutation, liée à certaines formes de la SLA, que l’on croise avec des souris qui manquent du (mon)oxyde d’azote (une élimination génétique de la production de (mon)oxyde d’azote dans les cellules nerveuses) ne survivaient pas plus longtemps, contrairement à certaines études antérieures dans d’autres laboratoires. Au contraire, l’équipe de Enikopolov a rassemblé maintenant des preuves que cette stratégie de reproduction donne plutôt lieu à une mort accélérée et que le (mon)oxyde d’azote peut être bénéfique aux souris avec la mutation SOD1, qui est liée à la SLA.

De nouvelles études tenteront de confirmer que l’augmentation de la production de (mon)oxyde d’azote prolonge la longévité de souris SOD1. Les chercheurs examineront à quel stade de la maladie la production de (mon)oxyde d’azote est le plus bénéfique et quelle manière de modification du ravitaillement en (mon)oxyde d’azote est la plus indiquée. Des médicaments, qui ont été agréés par la FDA pour d’autres affections, peuvent modifier la production ou la disponibilité du (mon)oxyde d’azote. Ainsi, toute preuve qu’un d’entre eux pourrait fonctionner en cas de SLA, peut rapidement être traduit en tests cliniques de cette maladie.

Les chercheurs ont découvert une interaction du (mon)oxyde d’azote et le système de messages du glutamate à l’intérieur du système nerveux. Le glutamate est également lié à la SLA et cet ensemble convergent peut aider à concevoir de nouvelles thérapies pour la maladie.

Vous trouverez de plus amples informations sur le rôle de l’inflammation et du glutamate aux pages suivantes.

 

INFLAMMATION

 

Quel est le rôle de l’inflammation en SLA ?

L’inflammation fait partie de la réaction protectrice du système immunitaire contre l’endommagement de tissus ou l’invasion de microbes. C’est un processus qui devrait aider à guérir. Mais parfois l’inflammation, qui accompagne des maladies ou des blessures, produit l’effet inverse. L’inflammation peut conduire à une attaque inutile des tissus propres du corps, comme en cas d’arthrite ou de maladies auto-immunisées. Il existe de plus en plus de preuves que l’inflammation accompagne le dépérissement de neurones moteurs en cas de SLA. Pourtant, ces preuves n’ont pas encore démontré que la SLA serait une maladie auto-immunisée. Le processus d’inflammation est apparemment la réaction à la mort des cellules et non l’instigateur.

Les cellules glia, qui supportent et nourrissent généralement leurs neurones voisins, peuvent devenir suractives en cas de certaines maladies. Des chercheurs pensent que les glia agissent comme une part du système immunitaire. Mais si les glia deviennent trop actives, elles peuvent causer des effets non désirés et peut-être augmenter les dégâts.

Signes d’inflammation

Les cytokines sont des petites protéines, délivrées par des globules blancs afin d’avertir d’autres parties du système immunitaire. Au cerveau et dans d’autres tissus nerveux, les cytokines communiquent entre des neurones, des astrocytes (une des formes les plus essentielles des glia) et des microglia (une deuxième sorte de cellules glia). Un médiateur important de l’inflammation, même au cerveau, est le cytokine que l’on appelle le ‘tumor necrosis factor alpha’ (TNFa). Depuis lors, ce cytokine est régulé par d’autres voies métaboliques, qui sont liées à l’inflammation.

L’aspirine et d’autres médicaments anti-inflammatoires interrompent le processus d’inflammation par l’oppression de l’enzyme, connue comme cyclooxygénase. De nos jours, il existe un nombre de médicaments, qui sont spécifiques pour une cyclooxygénase particulière, appelée COX2. Des expériences auprès d’animaux ont démontré que des oppresseurs de COX2 pourraient s’avérer utiles en cas de SLA, mais un test clinique d’un oppresseur directe de COX2 n’a pas délivré de réponse définitive. D’autres étapes dans la cascade d’événements inflammatoires pourraient être interrompues par une action médicamenteuse, qui pourrait aider en cas de la SLA. Des recherches sur le terrain visent de nouvelles possibilités pour développer une stratégie anti-inflammatoire dans le traitement de la SLA.

Qu’est-ce que le glutamate?

Des cellules nerveuses échangent des signaux et en envoient à leurs organes visés en délivrant des molécules messagères, que l’on appelle les transmetteurs. Nombre d’entre eux sont de simples acides aminés, comme celui que l’on appelle le glutamate.

Le message a pour but d’avertir le neurone récepteur si, oui ou non, il doit activer ses propres neurotransmetteurs. Comme chez tous les neurotransmetteurs, le glutamate s’accouple à des molécules de reconnaissance spécifiques du neurone récepteur. Afin de rester bref, le glutamate est alors enlevé des combinaisons de neurones. Une excitation prolongée est toxique aux neurones et les neurobiologistes reconnaissent que le glutamate peut causer des dégâts si les messages sont sans arrêt, comme en cas d’apoplexie ou d’épilepsie.

  

La toxicité du glutamate est manifestement due à l’ensevelissement de la cellule sous le calcium. Le calcium est supposé pénétrer, de façon éphémère, dans le neurone à chaque signal. Il stimule alors la cellule à émettre ses propres signaux et d’adapter ses propres s’y conformant. Mais le séjour prolongé de calcium dans la cellule peut causer des dégâts évidents et même conduire à la mort cellulaire programmée.

Des recherches du début des années 1990 ont démontré que des patients SLA présentent un niveau de glutamate accru au liquide, dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière. En fait, 40% des cas sporadiques de la SLA se caractérisent par cet accroissement de glutamate dans le liquide cérébrospinal (CSF). Il existe des preuves abondantes de glutamate comme facteur destructif en cas de SLA. Le premier traitement et le seul qui est accepté jusqu’ici, consiste en Rilutek, un médicament qui régularise le glutamate.

Le transporteur qui enlève le glutamate est appelé EAAT2 (“excitatory amino acid transporter”, comme le glutamate est un des acides aminés qui servent comme transmetteurs). En cas de SLA le transport de glutamate est freiné dans les cellules glia, qui entourent les combinaisons des neurones moteurs. Chez un patient SLA on a en effet constaté une mutation, qui empêchait le transporteur de fonctionner correctement.

Des chercheurs s’orientent vers la thérapie génétique pour amener la molécule, qui fait lieu de transporteur de glutamate, vers les cellules, qui sont affectées par la SLA. D’autres moyens pour maîtriser le glutamate en cas de SLA font également l’objet de recherches actives.

 

Source: www.alsa.org

Traduction: Karel Van Can

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