Update du projet relatif à la SLA Interactome: différentes protéines de la SLA et des mécanismes pathologiques conduisant à la SLA

23-01-2017

Alors que les connaissances sur la génétique de la SLA augmentent rapidement, nous connaissons finalement très peu des protéines de la SLA. Par une déformation du gène de la SLA, il ya dans la cellule nerveuse trop peu ou trop de protéine déformée de la SLA fabriquée. Dans ce projet ‘interactome SLA’ nous étudions les protéines qui se lient aux protéines de la SLA. Toutes les protéines qui se lient à une autre protéine spécifique forment le “interactome”. De plus grandes connaissances des protéines de la SLA et la manière dont elles se lient peuvent donner des indications importantes sur les possibilités de traitement futures de la SLA. 

Les résultats de ce projet laissent entrevoir qu’il y a différentes sortes de SLA. Au niveau de la SLA, il y a des problèmes avec ces protéines dans les cellules nerveuses motrices mais dans différents groupes de patients atteints de la SLA, il semble que les différentes sortes de protéines de la SLA causent ces problèmes.
 

L’accumulation des protéines dans le neurone.

Chez les patients souffrant de la SLA, il ya des agrégats, des agglutinations ou des accumulations de protéines qui se sont amassées dans le neurone. Les protéines doivent en principe remplir leur fonction dans la cellule mais à la place, elles sont collées dans l’agrégat. Dans les analyses faites dans cette étude, plusieurs protéines qui ont été trouvées n’étaient pas encore connues dans le processus pathologique de la SLA.

Jeroen, ALS Centrum, Nederland


Prof. Jeroen Pasterkam : “Nous avons observé à quelles autres protéines les 6 protéines de la SLA s’étaient liées pour avoir une vue plus appprofondie dans les mécanismes de la maladie. Nous trouvions qu’il y avait un grand chevauchement des protéines qui se lient au FUS, TDP-43 et ATXN2 et les protéines qui se lient au OPTN en au UBQLN2”.
 

Analyse des protéines qui se lient entre elles

Pasterkamp explique: Nous avons découvert que 3 protéines qui se modifient chez les patients souffrant de la SLA (FUS, TDP-43 en ATXN2) se lient aux mêmes protéines. Cela signifie que ces trois protéines provoquent de la même manière la SLA. Les protéines qui se lient aux FUS, TDP-43 et l’ATXN2 semblent toutes jouer un rôle dans le traitement d’ARN.


Figuur 1 : Dans ce schéma, il est possible de voir 69 sortes de protéines se liant aussi bien aux FUS-, TDP-43 comme aux protéines ATXN2. Cela signifie que les chez les patients souffrant de la SLA avec des mutations dans les FUS, TDP-43 comme dans les gènes ATXN2, un processus comparatif de la maladie se déroule dans les neurones moteurs, dans lesquels la même sorte de protéines se fixe aux protéines de la SLA. A cause de ces agrégats de protéines, le neurone se dérègle et finit par mourir.

Les protéines de la SLA, l’OPTN et le UBQLN2 sont également étudiées. Ces protéines provoquent également des caillots de protéines dans le neurone mais ce sont d’autres protéines qui s’y lient que les déjà citées FUS, TDP-43 et ATXN2. Des déformations dans OPT et UBQLN2 peuvent aussi provoquer la SLA, mais cela se passe donc par un autre processus de la maladie. Nous pensons que les protéines dans la figure 1 et les protéines dans la figure 2 représentent chacune leur ‘disease pathway’ (leur chemin vers la SLA),il y a donc plusieurs processus de la maladie qui mènent tous les deux à la SLA.


Schéma 2 : Dans le schéma ci-dessus, vous pouvez voir que 16 formes de protéines se lient aussi bien à la protéine OPTN comme à la UBZLN2. Cela signifie que chez les patients souffrant de la SLA avec des mutations dans les gènes OPTN et UBQLN2 un processus comparable de la maladie se situe au niveau des cellules nerveuses motrices, dans laquelle la même sorte de protéine se colle aux protéines de la SLA.

 

Les chemins pris par la maladie

Les symptômes chez le patient sont les mêmes, principalement l’accentuation de la déficience par l’extinction des cellules nerveuses motrices. Mais la raison pour laquelle les cellules nerveuses meurent peut variée d’un patient à l’autre. Pasterkamp: “Sur base de cette recherche, nous pensons que chez un groupe de patients les protéines FUS, TDP-43 et ATXN en sont responsables tandis que dans un autre groupe de patients les protéines OPTN et UBQLN2 en sont responsables”.

Ces résultats laissent voir que l’‘interactomics’, l’analyse des protéines qui se lient les unes ou autres pendant le processus de la maladie dans la cellule nerveuse, est un chemin prometteur pour mieux comprendre le processus de la maladie de la SLA et pour distinguer les différents ‘chemins pris par la maladie’.

 

Une médecine personnalisée

Le nouveau projet TryMe élabore sur base de ces résultats en utilisant des lignées de cellules souches comment le dysfonctionnement dans les neurones protéines SLA a lieu chez les patients. Pour plusieurs mécanismes de la maladie des traitements sont recherchés. A la place d’un médicament qui fonctionne pour tous les patients souffrant de la SLA, il y a des possibilités de médecines personnalisées. Nous cherchons plusieurs traitements pour différents groupes de patients atteints de la SLA pour pouvoir arrêter la maladie.

 

Traduction : Hedwige

Source : ALS Centrum Nederland

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