Dexpramipexole

16-12-2011

Hoofdlijnen van het artikel:

- Fase 2 van een tweeledige klinische studie toont aan dat Dexpramipexole veilig is en goed verdragen wordt bij pALS.

- Daarbovenop toonde het een dosisgerelateerde vertraging van de functionele  achteruitgang en een langere overlevingstijd.

- Een grote fase 3 studie van Dexpramipexole werd opgestart in 28 centra in de V.S. en in 10 andere landen.

- Knopp Biosciences uit Pittsburgh, en Biogen Idec uit Weston, sloten een partnership om Dexpramipexole verder te ontwikkelen als mogelijke behandeling voor pALS.

Dexpramipexole lijkt uniek te zijn

Een recent gepubliceerd rapport over fase 2 van een tweeledige klinische studie bevestigt dat de experimentele behandeling met Dexpramipexole een dosis-gerelateerde vertraging in de voortgang van de symptomen en grotere overlevingstijd aantoonde bij mensen met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

De bevindingen werden online gepubliceerd op 20 nov. 2011, in Nature Medicine door hoofdonderzoeker Merit Cudkowicz (directeur van het MDA/ALS Centrum van het Massachusetts General Hospital in Boston en lid van de Medische Adviescommissie van het MDA) en haar collega's.

“Gebaseerd op de testresultaten, lijkt Dexpramipexole uniek te zijn omdat het zowel het overleven verbetert als de symptoomvoortgang vertraagt,” merken de onderzoekers in hun rapport op.

"Bij ons weten, heeft in een goed gecontroleerde klinische studie geen enkel ander medicijn een klinisch beduidend resultaat in de afname van functionering aangetoond. Ook heeft geen enkele andere studie resultaten getoond op zowel de functionering als de mortaliteit," schreven zij.

Riluzole (Rilutek) - het enige medicijn dat vandaag goedgekeurd is voor de behandeling van ALS - verlengt de levensduur een beetje, maar geeft geen beduidende verbetering in het functioneren.

Fase 2 studie toont veiligheid en doeltreffendheid aan

In de fase 2 studie, geleid in 20 V.S. studiecentra, werden de deelnemers tweemaal willekeurig ingedeeld in behandelings- en controlegroepen. In feite vonden er dus twee afzonderlijke dubbelblinde, placebogecontroleerde studies plaats.

In het eerste deel van de studie die 12 weken duurde, kregen 102 deelnemers elk 50 mg, 150 mg of 300 mg Dexpramipexole per dag of een placebo (schijnmedicament).

92 deelnemers gingen door met het tweede deel van de studie. Daarin kregen zij elk gedurende 30 dagen het placebo (de "washout periode" genoemd). Daarna werden zij willekeurig in twee groepen verdeeld. Eén groep kreeg gedurende 24 weken dagelijks 300 mg Dexpramipexole, de andere groep kreeg 50 mg. In totaal 71 mensen doorliepen de volle 24 weken.

Hogere dosissen Dexpramipexole correleerden met een langzamere achteruitgang in het functioneren, gebaseerd op de ALSFRS-R (de herziene ALS Functioneringsschaal), een ruim gebruikte en gevalideerde maat van functionele bekwaamheid van pALS.

In deel 1 van de studie was de functionele achteruitgang bij de groep met 300 mg Dexpramipexole 31% lager dan de functionele achteruitgang bij de placebogroep. In deel 2 van de studie vertraagde de functionele achteruitgang bij de 300 mg groep met 20,5% vergeleken met de deelnemers uit de 50 mg groep.

Tijdens de 24 weken in deel 2 van de studie lag de mortaliteit in de 300 mg groep 68% lager dan in de 50 mg groep.

Daarnaast werden de functionele achteruitgang en de mortaliteit nog eens samen geanalyseerd met CAFS (Combined Assessment of Function and Survival test, een test voor een gecombineerde beoordeling van functioneren en overleven). Ook hiermee werd aangetoond dat de dagelijkse dosis van 300 mg Dexpramipexole beduidend doeltreffender is (correleert met gunstiger resultaten) dan de dagelijkse dosis van 50 mg.

In beide delen van de studie werden de mondelinge dosissen Dexpramipexole veilig bevonden en goed verdragen wanneer ze tweemaal per dag werden ingenomen door de deelnemers. Een tijdelijke afname in het aantal witte bloedlichaampjes (neutropenia) werd bij enkele deelnemers waargenomen en zal in toekomstige studies opgevolgd worden, zeggen de onderzoekers.

"De resultaten van deze fase 2 studies tonen aan waarom wij zo enthousiast zijn om met Dexpramipexole snel verder te gaan met een fase 3 studie," zei Cudkowicz in een persbericht.

"EMPOWER", een grootscheepse, wereldwijde fase 3 klinische studie van Dexpramipexole voor pALS werd intussen opgestart in studiecentra in 28 V.S. staten en 10 andere landen.

De geschiedenis van Dexpramipexole

De voorlopige resultaten van deze studie werden eerder al meegedeeld tijdens de “April 2010 American Academy of Neurology meeting“ en het “2009 International Symposium on ALS/MND”  in Berlijn”.

Dexpramipexole, ook gekend als (R +) pramipexole, werd ontwikkeld onder de naam KNS-760704 door Knopp Biosciences (toen nog onder de naam Knopp Neurologie) in Pittsburgh, PA, een bedrijf gespecialiseerd in het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen.

De chemische structuur van de molecule is het spiegelbeeld van Mirapex, een medicijn op voorschrift dat goedgekeurd is voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en het rusteloze benen syndroom. Het structurele verschil tussen de twee moleculen resulteert in beduidend andere farmacologische resultaten.

Dexpramipexole had haar neurobeschermende eigenschappen al bewezen in talrijke studies met celculturen en laboratoriumdieren. Het lijkt de werking en de efficiëntie van de mitochondria (de cellulaire "energiefabrieken") te verbeteren. In ALS worden de mitochondria beschadigd door oxidatieve stress, waarna zij bijdragen aan het afsterven de spierzenuwcellen (motorneuronen).

Knopp Bioscience en Biogen Idec zijn nu een partnership aangegaan om Dexpramipexole verder te ontwikkelen tot een experimentele behandeling voor pALS. Biogen Idec heeft nu de exclusieve wereldwijde vergunning van Knopp om het medicijn verder te ontwikkelen en te commercialiseren, met ondersteuning van Knopp.

In de VS gaf het FDA aan Dexpramipexole in oktober 2007 de status van weesgeneesmiddel en in september 2009 de status van "versnelde afhandeling”. De status van weesgeneesmiddel geeft recht op financiële stimulansen voor het ontwikkelen van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten.

Wat betekent dit voor pALS?

Volgens de onderzoekers die betrokken waren bij deze studie zijn de gunstige resultaten van Dexpramipexole in de fase 2 studie "een sterke aanbeveling” om door te gaan met het testen van het geneesmiddel bij pALS.

Hoewel de resultaten bemoedigend zijn, moeten zij in een omvangrijke fase 3 studie  nog bevestigd worden. Een internationale fase 3 studie met 800 deelnemers werd opgestart, maar rekruteert vandaag geen nieuwe deelnemers meer.

Normaal eist het FDA twee positieve fase 3 klinische studies om goedkeuring te geven voor commercialisering. Maar in sommige gevallen volstaat één enkele positieve fase 3 studie (zeker als de studie een groot aantal deelnemers bevat, consequente resultaten boekt over een veelheid van studiecentra en statistisch beduidende resultaten kan aantonen).

Een wezenlijk bewijs van de doeltreffendheid in de nu lopende fase 3 studie brengt Dexpramipexole dichter bij een FDA goedkeuring voor behandeling van pALS.

 

Vertaling: Koen De Vleeschauwer

Bron: MDA/ALS Newsmagazine


Het vertragen van de voortgang van ALS symptomen

Nieuw ALS medicament ontdekt dat ook het sterftecijfer verminderd in fase 2 onderzoek

Een behandeling met dexpramipexole – een nieuw medicijn waarvan gedacht wordt dat het de slechte functie voorkomt van mitochondria, de ondercellulaire structuren die de meeste energie van de cel verschaffen- blijkt de voortgang van symptomen te vertragen in de neurogeneratieve ziekte Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Veelbelovende resultaten van een fase 2 onderzoek van dexpramipexole krijgen een vooruitgaande online publicatie in Nature Medicine. Sommige voorafgaande resultaten van de studie werden voorgesteld op het Internationale Symposium over ALS/MND (Motor Neuron Ziekte) van 2009 en de jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology van 2010.

“Heden zijn er slechts twee FDA-toegekende medicamenten in gebruik om ALS te behandelen -riluzole dat het leven ongeveer met 10% verlengt, en Nuedexta, dat de emotionele wankelbaarheid behandelt dat ALS kenmerkt en andere neurologische ziekten,” zei Merit Cudkowicz, directeur van het Harvard-verwante Massachusetts General Hospital (MGH) Neurology Clinical onderzoek eenheid en ALS Center, leidend auteur van de studie. “We hebben meer therapieën nodig om het verloop van de ziekte te vertragen, te stoppen, en uiteindelijk om te keren en ook therapieën om de symptomen te behandelen.”

ALS is een voortschrijdende neurodegeneratieve ziekte die de motor neuronen in het brein en het ruggenmerg aantast. Het afsterven van deze zenuwcellen stopt de overbrenging van zenuwimpulsen naar de spiervezels, wat leidt tot zwakte, verlamming, en meestal de dood door ademhalingsfalen. Mitochondrische disfunctie is één van de verschillende factoren waarvan gedacht wordt dat ze het afsterven van zenuwcellen mede veroorzaken. In het begin ontwikkeld door Knopp Biowetenschappen van Pittsburgh, blijkt dexpramipexole de neuronen te beschermen van mitochondrische disfunctie.

Verschillende onderzoekers van Knopp, die de studie sponsort waarover in het betreffende artikel gewag gemaakt wordt, werkte samen met Cudkowicz en het Northeast ALS Consortium bij het onderzoek. Medegesticht en medegeleid door Cudkowicz, bevat het Northeast ALS Consortium meer dan 100 klinische sites, doorheen Noord-Amerika die samenwerken bij klinische onderzoeken en de nodige infrastructuur gevestigd hebben om snel en efficiënt nieuwe behandelingen naar voren te brengen voor mensen met de ziekte.

De voortgang van ALS kan breed verschillen, sommige patiënten overleven decennia na de diagnose en anderen sterven binnen het jaar. Daarom kan het een hele uitdaging zijn fase 2 onderzoeken te ontwikkelen, die beide het niveau van dosering testen en de mogelijke uitwerking bepalen in kleine groepen van deelnemers in korte tijdsperiodes. Om aan deze uitdaging gevolg te geven, ontwierp het onderzoeksteam een tweeledige studie. In het eerste deel werden 102 patiënten bij wie onlangs de diagnose ALS vastgesteld werd, als bij toeval in vier groepen onderverdeeld, en kregen ze elk een orale toediening van hetzij een placebo, hetzij dexpramipexole aan een totale dagelijkse dosis van 50, 150 of 300 mg tijdens 12 weken. Toen dat stadium bereikt was, kregen de deelnemers die het onderzoek voortzetten een placebo tijdens enkel vier weken en toen werden ze opnieuw als bij toeval in twee verschillende groepen onderverdeeld, die een dagelijkse dosis kregen van 50 of 300 mg van het bestudeerde medicament tijdens 24 weken.

De resultaten van het eerste deel toonden dat de toediening van dexipramipexole blijkbaar de voortzetting vertraagde van de symptomen gemeten door zowel de ALS functionele waarde schaal als de longcapaciteit. De beschermende uitwerking was het grootste in de groep met 300 mg -bij wie de symptoomvoortzetting ongeveer 30% trager was dan in de placebogroep- en er was slechts een kleine uitwerking te merken in de groep die 50 mg kreeg. In het tweede deel waren er gelijkaardige resultaten, met tragere ziektevoortschrijding en een beperkt stervensrisico bij deelnemers die de hogere dosering kregen. Alhoewel de resultaten niet algemeen statistisch betekenisvol waren, door de kleine afmeting en korte duur van de studie, beantwoorden alle tendensen van gegevens aan de dosis.

"Omdat individuele deelnemers in verschillende behandelingsgroepen in het eerste en tweede stadium van de studie zouden kunnen voorkomen, het zien van dezelfde dosisafhankelijke verschillen bij de beide stadia geeft ons vertrouwen in de gegevens. Op een bepaalde manier waren dit twee ondersteunende studies in één ontwerpproces,” zei Cudkowicz, de Julieanne Dorn Professor van Neurologie aan de Harvard Medical School. “Bevestiging van deze resultaten in het fase 3 klinische onderzoek, dat momenteel doorgaat, zou ons zelfs meer vertrouwen geven in deze ontwerpstudie voor fase 2 testen bij ALS. We hopen dat het toevoegen van dit medicijn aan de goedgekeurde behandelingen voor ALS, patiënten een kans zou geven langer gezond te blijven, met een vertraging van functionele daling en verhoogd overleven.”

Het fase 3 klinische onderzoek -gesponserd door Biogen Idec, dat een toegekende ontwikkeling en handel van dexpramipexole van Knopp krijgt- begon eerder dit jaar en heeft een inschrijving vervolledigd op plaatsen in de wereld. Valentin Gribkoff, een raadgever aan Knopp Biosciences, is de overeenkomende auteur van het artikel in Nature Medicine.

Vertaling: Eric De Keyser

Bron: Harvard Gazette

Share