Cytokinetics phase 2 Tirasemtiv (deux articles)

29-04-2014

Cytokinetics annonce des résultats supplémentaires du BENEFIT-ALS

Thomson Reuters ONE via COMTEX)-

Un premier essai clinique chez des patients atteints de SLA a montré une réduction significative du déclin de la capacité vitale lente.

Les événements indésirables sous Tirasemtiv pourraient avoir confondu les résultats primaires d'efficacité et exigent des analyses supplémentaires afin de clarifier le potentiel du développement continué.

29 avril 2014 - Cytokinetics, SOUTH SAN FRANCISCO, CA, CYTK a annoncé aujourd'hui de nouveaux résultats de BENEFIT-ALS (évaluation blindée des effets neuromusculaires et amélioration fonctionnelle avec Tirasemtiv en SLA), qui seront présentés plus tard aujourd'hui lors de la 66e Assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology au Pennsylvania Convention Center à Philadelphie par Jeremy M. Shefner, M.D., Ph.d., Professeur et Président du département de neurologie à l'Université de médecine du Nord de l'État, State University of New York et investigateur principal de la BENEFIT-ALS.

Dans la BENEFIT-ALS, 711 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont été inscrits dans la phase ouverte; par la suite 605 patients ont été randomisés 1:1 pour un traitement à double insu avec Tirasemtiv ou placebo pendant 12 semaines. Comme annoncé précédemment, le BENEFIT-ALS n'a pas atteint son principal critère d'évaluation d'efficacité, la variation moyenne sur le point de référence dans l'échelle de cotation fonctionnelle ALS dans sa forme révisée (ALSFRS-R). Les critères secondaires d'évaluation étaient les mesurages de performances respiratoires et d'autres mesurages de la fonction musculaire squelettique et la fatigabilité.

Le traitement par Tirasemtiv a entraîné une réduction statistiquement significative et potentiellement intéressante en clinique du déclin de la capacité vitale lente (Slow Vital Capacity, une mesure de la force des muscles squelettiques responsables de la respiration) qui s'est avéré être un prédicteur important de la progression de la maladie et de la survie dans des essais préalables de patients atteints de SLA. Ce paramètre secondaire d'efficacité, préalablement spécifié, a moins décliné sous Tirasemtiv que sous placebo et a également diminué à chaque point d'évaluation. 

 

Slow Vital Capacity Placebo
(n = 210)
Tirasemtiv
(n = 178)
All
(N = 388)
  Baseline
  (% Predicted, mean ± SD)
89.7 (17.2) 85.7 (19.3) 87.8 (18.3)
  Time Point Changes from Baseline
(Least Square Mean ± Standard Error)
p-value
  Week 4 -3.89 (0.62) -0.99 (0.68) 0.001
  Week 8 -5.81 (0.68) -2.85 (0.77) 0.004
  Week 12 -8.66 (0.80) -3.12 (0.90) <0.0001
  Slope of decline
(Percentage Points per day)
 
  Week 0 to Week 12 -0.0905 -0.0394 0.0006

 

Les analyses des autres paramètres secondaires d'efficacité pré-spécifiés, dans le BENEFIT-ALS ont produit des résultats mitigés. Le Muscle Force Mega-Score, une mesure de force musculaire combinant les données provenant de plusieurs groupes musculaires chez chaque patient, a diminué plus lentement sous Tirasemtiv que par rapport au placebo (p = 0,016 pour la différence de pente de déclin). Cependant, il n'y a aucune différence à tout moment qui a atteint une signification statistique. Le taux de déclin pour renifler sous pression inspiratoire nasale (SNIP) n'était pas statistiquement différente (p = 0,21) ; Toutefois, le SNIP a diminué plus sous Tirasemtiv que par rapport au placebo de manière statistiquement significative à 4 et 12 semaines (4, 8 et 12 semaines, les valeurs de p étaient 0,012, 0,066, 0,050, respectivement). Aucune différence pour la ventilation volontaire maximale et de la fatigue de la poignée de la main ont été observée sous Tirasemtiv par rapport au placebo.

« Je suis heureux de vous présenter les résultats de BENEFIT-ALS à l'American Academy of Neurology, » a déclaré le Dr Shefner. "Bien que cet essai clinique n’a pas atteint son principal critère d'évaluation d'efficacité, il est le premier essai clinique chez des patients atteints de SLA à démontrer un effet positif et potentiellement intéressant en clinique sur la capacité vitale lente, une importante mesure de la progression de la maladie et le facteur prédictif de survie. De plus, la force musculaire semble décliner plus lentement sous Tirasemtiv par rapport au placebo. Les résultats de BENEFIT-ALS soutiennent une investigation continuée sur le rôle que Tirasemtiv pourrait jouer dans le traitement des patients atteints de SLA. »

Les événements indésirables graves (SAE) pendant ce traitement en double-aveugle, étaient plus fréquentes sous Tirasemtiv que sous placebo (9,0 % contre 5,4 %). La plus courante SAE était une insuffisance respiratoire qui a eu lieu chez 1 patient sur Tirasemtiv et 3 patients recevant le placebo, tandis que le délire et l’état confusionnel chez 2 patients sous Tirasemtiv et aucun patient recevant le placebo. Plus de patients sous Tirasemtiv ont quitté l’étude après la randomisation que sous placebo (99 vs 33 patients, respectivement). Les événements indésirables plus communs sous Tirasemtiv que sous placebo (> 10 % de différence) étaient les étourdissements (50,8 % contre 19,7 %), la fatigue (33,2 % contre 14,2 %) et les nausées (21,9 % contre 7,8 %).

Les patients sous Tirasemtiv ont perdu plus de poids que les patients recevant le placebo (changement par rapport à la semaine 12 :-1.70 kg contre 0,79 kg) (changement du point de référence de base à la semaine 12:p = 0, 006). La perte de poids était significativement plus élevée chez les patients avec des événements indésirables gastro-intestinaux (nausées et perte d'appétit) qui ont eu lieu plus fréquemment sous le Tirasemtiv que sous le placebo (43,5 % contre 25,8 %). La perte de poids sous Tirasemtiv semblait avoir un impact négatif sur l'effet du Tirasemtiv sur l’ALSFRS-R par rapport au placebo (valeur de p pour l'interaction de changement-par imprégnation de poids = 0,052). L’ALSFRS-R a moins diminué sous Tirasemtiv que sous placebo chez les patients traités par Tirasemtiv qui ont perdu moins de poids.

« Au nom de Cytokinetics, je tiens à exprimer notre gratitude aux patients et aux investigateurs qui ont participé à BENEFIT-ALS. Nous sommes heureux que le BENEFIT-ALS fournit la première preuve que l'activation de troponine du muscle squelettique rapide avec Tirasemtiv pourrait ralentir la progression de la faiblesse musculaire squelettique chez les patients atteints de SLA, » a déclaré Andrew A. Wolff, M.D., F.A.C.C., médecin en chef et premier vice-président de la recherche clinique et le développement de Cytokinetics. « Les effets indésirables sous Tirasemtiv dans l’étude BENEFIT-ALS peuvent avoir confondu certains résultats de l'essai. Nous allons continuer à analyser les résultats de BENEFIT-ALS afin de comprendre comment aborder le développement potentiel de Tirasemtiv. »

 

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : MarketWatch

La thérapie de stimulation musculaire dans la SLA échoue dans l'essai de phase 2


26 avril 2014

Le médicament expérimental de stimulation musculaire Tirasemtiv n'a pas pu améliorer les symptômes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans un essai clinique de Phase 2, selon les données de première ligne. Comme annoncé le 25 avril par le développeur du médicament, Cytokinetics, basé à South San Francisco, les résultats décevants viennent à la suite des lueurs d'amélioration observées dans des études antérieures. 

La SLA mène à la dégénérescence des neurones moteurs, qui fournissent les signaux du cerveau aux fibres musculaires squelettiques. Les chercheurs avaient espéré que le médicament, qui avait été accéléré comme médicament de maladie orpheline par la U.S. Food and Drug Administration et son homologue de l'Union européenne, l'Agence Européenne des Médicaments, permettrait de faire le mieux des neurones moteurs restant des patients. Tirasemtiv est censé de travailler en augmentant la sensibilité des muscles squelettiques à l'entrée des neurones moteurs. La petite molécule augmente l'affinité de la protéine troponine du muscle squelettique pour le calcium. Dans sa forme liée au calcium, la troponine s'enclenche à la myosine, qui déclenche la contraction musculaire.

L'essai de Phase 2 appelé BENEFIT-ALS (Blinded Evaluation of Neuromuscular Effects and Functional Improvement with Tirasemtiv in ALS ou évaluation en aveugle des effets neuromusculaires et amélioration fonctionnelle avec Tirasemtiv en SLA). C’était un essai avec un grand nombre de participants par les normes d'essai en SLA, ayant inclus 711 patients SLA dans 73 centres répartis dans huit pays. Les patients qui ont toléré une dose de 125mg pendant une semaine ont été randomisés pour recevoir un placebo ou deux fois par jour des doses orales croissantes de Tirasemtiv de 125mg à 250mg pendant 12 semaines. À 12 semaines, ainsi qu’un mois après la dernière dose, les personnes qui prenaient le médicament ne faisaient pas mieux que ceux qui prenaient le placebo sur l'échelle de cotation fonctionnelle de la SLA. L’ALSFR-R évalue la façon dont les personnes effectuent des fonctions de base et des activités telles que parler, avaler, écrire et manipuler d'ustensiles. Les mesurages secondaires de la fonction respiratoire et de la fonction du muscle squelettique produisaient des résultats mitigés, selon le rapport de première ligne. Les chercheurs de Cytokinetics prévoient de présenter des résultats détaillés de l'étude à la réunion de l'Académie Américaine de Neurologie le 29 avril à Philadelphie.

La société n'a pas fermé tout de suite la porte à Tirasemtiv, mais envisage de réévaluer le chemin en avant du médicament après une analyse plus poussée des données de l’essai, a déclaré le CEO de Cytokinetics, Robert Blum, dans un communiqué de presse. La nouvelle de l'échec récent du médicament a causé une chute de plus de 60 pour cent des actions de la société.

 

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : The Alzforum

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