L᾽union des forces

04-10-2013

Lisez cette série, en trois parties, sur la façon dont les scientifiques de Packard, venus du monde entier, collaborent pour améliorer la science de la SLA et apporter de l'espoir aux patients.

Lorsque le Centre Packard a été fondée en 2000, son but était simple: rassembler divers scientifiques ensemble et les encourager à échanger des idées pour faire avancer la recherche sur la SLA. Grâce à cette collaboration, les chercheurs peuvent plus facilement générer de nouveaux projets de recherche, excitants et larguer les moins prometteuses. Ils peuvent traduire la recherche de base en laboratoire dans des nouvelles idées prometteuses pour le traitement.

Rassembler aujourd'hui quelques-uns des meilleurs « têtes » autour de SLA et placer le tout ensemble a généré des succès étonnants.

 

Partie I : Rencontrez le collaborateur le plus récent de Packard

Steven Finkbeiner utilise des techniques de microscopie et moléculaires pour comprendre la SLA.


Steven Finkbeiner est chercheur principal et directeur adjoint de l'Institut des maladies neurologiques à l’institut Gladstone et professeur de neurologie et de physiologie à l'Université de Californie à San Francisco Gladstone. 
« Collaborer est essentiel pour plusieurs raisons. Premièrement, les maladies neuro-dégénératives sont des problèmes très difficiles à résoudre et aucun groupe ne peut le faire seul. Vous avez besoin d'une équipe de personnes avec des compétences et perspectives différentes et une véritable appréciation du processus de collaboration. Deuxièmement, les ressources nécessaires pour résoudre ces problèmes sont considérables. J'ai constaté que la collaboration entre des groupes comme le nôtre, des donateurs et sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques sont la clé pour faire une tentative sérieuse pour développer des thérapies. Les groupes de recherche comme la nôtre dans le Centre Packard fournissent la compréhension de la biologie de la maladie profonde qui permet de développer des thérapies rationnelles », dit Finkbeiner.



Finkbeiner est surtout connu pour son développement d'une technique connue comme microscopie robotique. Les cellules sont sensibles à des facteurs comme la chaleur, de sorte que la visualisation des cellules cultivées sous un microscope, mènent souvent vers des cellules mortes. La microscopie robotique, cependant, permet aux scientifiques de visualiser ces mêmes cellules au fil du temps, ce qui peut révéler comment ils sont affectés par les protéines mutantes. «Cela nous permet de suivre les cellules individuelles du cerveau dans une boîte de culture de la même façon dont nous suivons des personnes dans les essais cliniques, » a t-il dit.

En suivant les cellules individuelles du cerveau, les chercheurs comme Finkbeiner peuvent suivre ce qui se passe dans les gènes sont activés et les protéines sont synthétisées.

Le microscope robotique de Finkbeiner a conduit à l'une des premières études qui ont montré comment TDP43 pourrait causer des symptômes de la SLA dans un modèle animal. Par le suivi de ces cellules au cours du temps, ils ont pu démontrer que la quantité de TDP43 dans le cytoplasme était liée à la mort cellulaire.

Plus récemment, Finkbeiner a commencé à créer de nouvelles lignes pluripotentes induites de cellules souches (iPSCs) à partir d'échantillons de peau et de sang de patients atteints de maladies neuro-dégénératives comme la SLA. En 2012, il a publié un article dans la revue PNAS qui a montré des résultats que ces cultures de cellules pourrait être un bon modèle de ce qui se passait chez les patients SLA.

Plus tôt cette année, Finkbeiner et ses collègues ont publié une étude séparée dans PNAS qui utilisaient iPSCs pour montrer comment les astrocytes, portant une mutation TDP 43, ne nuisent pas des motoneurones sains, qui vivaient dans la même culture cellulaire. Les résultats sont importants, car ils montrent l'effet inverse de mutations SOD1 (astrocytes avec mutant SOD1 a causé la mort de co-culture, les neurones moteurs non mutantes) et de fournir une meilleure compréhension de la façon dont les différentes mutations génétiques peuvent conduire à une pathologie de la SLA.

Sa collaboration avec d'autres scientifiques Packard a déjà commencé. Peu de temps après il a donné son séminaire de Juin et plusieurs chercheurs Packard l’ont abordé pour travailler ensemble - une proposition qu'il a accepté avec enthousiasme. Il commence aussi à s'intéresser de plus près à certaines cibles thérapeutiques potentielles pour la SLA.

« Nous avons quelques premiers résultats très intéressants, et nous allons continuer a les développer. Si les résultats continuent à être prometteur, nous prendrons des mesures pour développer des médicaments basés sur cette cible, pour voir si elles pourraient devenir des traitements pour la SLA », a déclaré Finkbeiner.

« Je suis ravi d'accueillir Steve dans le Centre Packard et me réjouis déjà de pouvoir travailler avec lui pour renforcer les collaborations avec d'autres collègues du Packard Center. Son laboratoire dispose d'une panoplie de projets intéressants et d’ outils fantastiques, qui complètent de nombreux projets en cours. Je suis confident qu'il va aider l'équipe Packard pour mieux comprendre la SLA et d'identifier des cibles thérapeutiques significatifs, » a déclaré Piera Pasinelli, directeur scientifique à Packard.

 

Partie II : Decoder la génétique de la SLA

Bryan Traynor s'appuie sur sa co-découverte de C9ORF72 pour améliorer notre connaissance des gènes qui contribuent à cette maladie.


 
Pour Packard scientifique Brian Traynor, la collaboration n'est pas seulement au cœur du Centre, elle est au cœur de la science. Il a commencé à travailler avec Packard peu de temps après avoir rejoint le National Institutes of Health en 2005.

« La génétique est tributaire d’une bonne collaboration. Vous pouvez avoir toutes les machines de de développement du monde entier, mais, si vous n’obtenez pas de bons échantillons, vous ne pouvez pas faire grand chose, » a déclaré Traynor.


 
Cet esprit de camaraderie scientifique rétribue pour Traynor quand il a aidé à la découverte de l'expansion de répétition C9ORF72 en 2011. L'expansion de répétition serait à l'origine d'environ 40% de la SLA familiale aux États-Unis et en Europe, ainsi que jusqu'à 10% des formes sporadiques de la maladie. Depuis cette découverte, Traynor a continué à travailler sur la biologie des C9ORF72, ainsi que d'autres mutations génétiques qui peuvent contribuer à la SLA.

Traynor rend l'ensemble de ses données brutes disponibles en ligne à d'autres scientifiques pour analyser. Cela permet aux chercheurs d'augmenter la puissance et la profondeur de leurs études sans coûts supplémentaires. En ouvrant ses ensembles de données à la communauté scientifique, les travaux de Traynor continueront d'offrir de nouvelles perspectives sur la SLA pendant des années.

Même si d'autres scientifiques ont l'occasion de faire de nouvelles découvertes avec ses données, Traynor est également en train de construire de nouvelles collaborations pour mieux comprendre encore de l’intérieur SLA. Il poursuit sa focalisation sur C9ORF72, mais s'emploie à apporter des connaissances de base du gène pour le traitement des patients. Avec ses collègues du NIH, Traynor a fondé une nouvelle clinique C9ORF72 pour voir SLA et les patients atteints de DFT portant l'extension de répétition. L'objectif, Traynor dit, est d'inscrire 60 patients pour obtenir une histoire naturelle de la SLA chez ces patients et aussi d'identifier des bio marqueurs de la maladie qui sont spécifiques à ce groupe.

« Ce sont les premières étapes nécessaires pour espérons aller de l'avant avec des essais de thérapie génique dans l'avenir. Nous espérons arriver à la cause de cette maladie et peut-être la ralentir ou même arrêter net dans son élan, » a déclaré Traynor.

 

Partie III : Passer cette collaboration à la clinique

Convertir cette recherche de SLA a des soins aux patients nécessite beaucoup de temps, beaucoup de patience, et encore plus un travail d'équipe.

À la progression de SLA, le cerveau ne cesse de produire la version fonctionnelle d'une protéine connue sous le nom EAAT2. Cette découverte a été faite il ya près de vingt ans par le directeur de Packard Jeff Rothstein. La perte de EAAT2 correspond aussi au stade de la maladie, au plus que la maladie avance au plus est la diminution de fonction EAAT2.


 
 
Ce fait est à la base de demander à John Gerdesa, chimiste à l'Université du Montana, par Rothstein et sa collègue scientifique à Packard Rita Sattler s'il serait intéressé à utiliser la situation de EAAT2 comme un bio marqueur de la progression de la SLA et de mettre au point une technique d'imagerie pour aider les médecins à diagnostiquer la maladie et aussi à déterminer plus facilement si un médicament est efficace. Il était d’accord, et peu de temps après, il a reçu sa première subvention de Packard.


 
« Ce serait un grand avantage pour les gens comme le Dr Rothstein, car cela peut aider le diagnostic de la SLA ou de faire la distinction entre la SLA et les patients atteints d'autres troubles, similaires, » a déclaré Gerdes. « Il pourrait aussi être utile comme moyen de voir si un nouveau médicament potentiel est efficace, en mesurant le niveau d’augmentation ou de diminution d’ EAAT2.

Gerdes a entrepris de synthétiser une molécule radioactive qui se lierait à EAAT2,afin que les chercheurs puissent mesurer la quantité de protéine fonctionnelle dans un PET scan. Ce plan exigerait la collaboration- et la patience. Gerdes a dû trouver d'autres scientifiques qui avaient de l’expertise dans le développement et la conception d’essais pour montrer la FDA que le traceur radioactif était en sûreté Il devait aussi travailler avec les neuroscientifiques pour améliorer ses idées et de s'assurer qu'ils étaient pratiques.

Ce projet de scan TEP à eu plusieurs contretemps et a pris plusieurs années de plus que prévu. Sans le soutien de Packard et ses collaborateurs, Gerdes a dit qu'il aurait renoncé. Mais mes collaborateurs m'ont toujours donné un moyen de rester sur la bonne voie », a déclaré Gerdes.

Les chercheurs ont achevé les études cliniques d'imagerie chez les animaux, ce qui montre que le PET traceur radioactif est capable de déterminer quantitativement la protéine cible EAAT2 dans le système nerveux central et de ne pas persister dans le corps trop longtemps. Après le dépôt de documents auprès de la FDA, l'équipe de recherche espère qu'ils seront en mesure de commencer à tester le traceur dans la clinique à partir de 2014 chez des volontaires en bonne santé et avec des patients SLA, en utilisant l'expertise du Dr Rothstein et d'autres spécialistes de Johns Hopkins.


 
EAAT2 n'est pas le seul bio marqueur d'intérêt pour les chercheurs de la SLA. Même le récemment découvert C9ORF72 expansion de répétition a identifié de nouveaux bio marqueurs de la maladie. Patients atteints de SLA transportant cette expansion de répétition ont un modèle dysfonctionnel de l'expression génique dans une diversité de tissus. Sattler et ses collègues travaillent actuellement à développer de petits fragments d'ADN appelés oligonucléotides anti sens qui se lient à C9ORF72 ARNm en prévenant la toxicité de l'expansion de répétition provoqué dans les cellules.

« L'identification de ces bio marqueurs est cruciale pour la découverte de médicaments et pour le développement. De nombreuses sociétés pharmaceutiques ne testerons pas un médicament sans un biomarqueur parce que si l'essai échoue, ils ont besoin de savoir pourquoi. Quel est le médicament? Quel est l'objectif? Nous avons besoin de savoir, » a déclaré Sattler.

Grâce à ces collaborations et d'autres collaborations à travers Packard, les scientifiques d’ ALS travaillent pour se rapprocher de développer de nouveaux traitements efficaces pour la maladie.

-Carrie Arnold

 

Traduction : Ghislain d’Amour

Source : The Packard Center

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